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Phosphatdiabetes Selbsthilfe e.V.
access_timeVerfasst am 12. Februar 2018 um 16:51 von Phosphatdiabetes Selbsthilfe e.V.

Was ist Phosphatdiabetes?

(English Version)
Die X-chromosomal-dominante hypophosphatämische Rachitis (XLH, Phosphatdiabetes) ist eine angeborene Störung, die neben dem Skelettsystem auch die Zähne in ihrer Mineralisation beeinflusst. BeinachsenfehlstellungDie Erkrankung kann ab dem Ende des ersten Lebensjahres, meist mit dem eigentlichen Laufalter im zweiten Lebensalter, durch einen watschelnden, breitbeinigen Gang und einem verminderten Längenwachstum auffallen. Bei einzelnen Betroffenen kann die Diagnose auch erst im Schulalter aufgrund von Beinschmerzen und / oder einer zunehmenden Beinachsenfehlstellung (O- oder X-Beine) diagnostiziert werden.

Ursache der Erkrankung

Ein gesunder fester Knochen besteht aus einer Knochengrundsubstanz sowie aus einem bestimmten Verhältnis der Mineralien Calcium und Phosphat. Kommt es nun zu einer Störung einer dieser drei wichtigen Bestandteile, so kann es zu einer Weichheit des Knochens und damit besonders an den unteren Extremitäten zu einer Verbiegung der Unter- und/oder Oberschenkel kommen.

Beim Phosphatdiabetes (XLH) kommt es durch eine genetische Veränderung im sogenannten PHEX-Gen zur vermehrten Bildung des Hormons Fibroblast Growth Factor 23 (FGF23). FGF23 wird in den Knochenzellen gebildet und reguliert normalerweise neben dem Vitamin D den Phosphat-Haushalt des Körpers. Kommt es nun aber durch die genetische Veränderung zu einer vermehrten Bildung von FGF23, so führt dies zu einer Störung der Phosphat-Wiederaufnahme in den Organismus an der Niere. Normalerweise wird 90% des von der Niere filtrierten Phosphats in den Körper zurückgeführt. Durch die vermehrte FGF23-Konzentration kommt es aber zu einer Störung dieser Rückresorption und zu einer überproportional starken Ausscheidung von Phosphat über die Niere in den Urin. Dieses führt im Blut zu einem niedrigen Phosphat-Spiegel und damit zu einer verminderten Konzentration von Phosphat im Skelettsystem. Durch den Phosphat-Mangel im Knochen kommt es zu einer Mineralisationsstörung und damit zu einer Weichheit des Knochens, die sich besonders in den Beinen darstellt und als hypophosphatämische (= zu wenig Phosphat) Rachitis bezeichnet wird.

Die Erkrankung ist an das X-Chromosom gekoppelt. Das heißt, bei einer Erkrankung des Vaters sind alle Töchter betroffen und alle Söhne gesund, während die Hälfte der Söhne und die Hälfte der Töchter einer an Phosphatdiabetes erkrankten Mutter betroffen sind. Die Ausprägung der Erkrankung ist durchaus auch innerhalb einer Familie sehr verschieden. Mittlerweile sind über 300 verschiedene krankheitsauslösende genetische Veränderungen im PHEX-Gen (Mutationen) beschrieben. Neben der vererbten Form eines Phosphatdiabetes gibt es Patienten aus Familien, in denen zuvor weder Vater noch Mutter an einem Phosphatdiabetes erkrankt waren. Dies ist etwa bei einem Drittel der Patienten der Fall. Man spricht dann von einer Spontan-Mutation.

Die Häufigkeit dieser seltenen metabolischen Knochenerkrankung wird auf etwa ein betroffenes Neugeborenes auf 20.000 bis 25.000 Neugeborene beziffert. Trotz dieser Seltenheit ist es die häufigste angeborene Rachitis-Form.

Diagnose

Kommt es nach dem Beginn des freien Laufens im zweiten Lebensjahr zu einer zunehmenden Verbiegung der unteren Beine (O-Beine) oder möchte ein Kleinkind am Ende des zweiten Lebensjahres nicht gerne laufen, sollte der Kinderarzt eine Blutuntersuchung durchführen. In dieser Untersuchung ist zunächst ein Vitamin D-Mangel auszuschließen. Dieser kommt sehr viel häufiger als ein Phosphatdiabetes (XLH) vor und kann ebenfalls Ursache einer O-Beinstellung im Kleinkindesalter sein. Haben aber die Eltern eine Vitamin D-Prophylaxe im ersten und zweiten Lebensjahr durchgeführt, so ist ein Vitamin D-Mangel als Ursache der O-Beine sehr unwahrscheinlich. Zeigt sich in der Blutabnahme ein erniedrigter Serum-Phosphat-Wert (<1 mmol/l) und ist der Marker für den Knochenumsatz erhöht (Alkalische Phosphatase), dann sollte eine Vorstellung des Kindes beim Spezialisten für Hormonstörungen (Kinderendokrinologe: www.dgked.de) oder beim Spezialisten für Nierenerkrankungen (Kindernephrologe: www.gpn.de) erfolgen.

Diese Spezialisten führen dann weitere Laboruntersuchungen durch, um die Verdachtsdiagnose Phosphatdiabetes (XLH) zu bestätigen oder zu entkräften. Neben zusätzlichen Laborwerten ist auch eine Röntgenaufnahme zumeist der linken Hand erforderlich. In dieser Röntgenaufnahme könnte man dann bei Vorliegen eines Phosphatdiabetes sogenannte rachitische Veränderungen finden. Diese sind Hinweise auf eine gestörte Mineralisation des Knochens. Die Erkrankung kann bei ca. 80% der  Patienten durch eine genetische Untersuchung weiter gesichert werden. Dies sollte bei negativer Familienanamnese oder unklaren Befunden angestrebt werden.

Bei Kindern von der Erkrankung betroffenen Patienten kann die Diagnose noch vor Manifestation von Krankheitszeichen bereits in den ersten Lebenswochen laborchemisch und/oder auch bei bekannter Mutation genetisch gestellt werden.

Therapie

Die Behandlung des Phosphatdiabetes (XLH) erfolgt mit mehrfach über den Tag verteilten Gaben von Phosphat. Im Säuglings- und Kleinkindesalter wird Phosphat zumeist als Lösung gegeben, während es im späteren Schulalter auch mittels Phosphat-Kapseln möglich ist.

Neben der Einnahme von Phosphat ist noch die Gabe von aktivem Vitamin D erforderlich. Dieses aktive Vitamin D (Wirkstoff: Alfacalcidol oder Calcitriol) kann mittels Tropfen, später auch mittels Kapseln eingenommen werden.

Mit dieser Kombinationstherapie wird versucht, das über die Nahrung zugeführte Phosphat vermehrt über den Darm aufzunehmen und in den Körper einzuschleusen.

Im Idealfall gelingt es, so viel Phosphat ins Skelettsystem zu transportieren, dass sich die Aktivität des Knochenumsatz-Wertes (Alkalische Phosphatase im Serum) weitestgehend normalisiert, der Knochen gut mineralisiert und damit stabil und belastbar wird und sich das Wachstum verbessert. Je früher die Therapie eingeleitet wird, umso größer ist die Möglichkeit, dass sich allein unter den Medikamenten die Knochenverbiegung nach etwa 3 bis 4 Jahren, wieder zurückbildet und keine orthopädische Operation erforderlich ist.

Leider kann es bei der Einnahme insbesondere des Phosphats zu Problemen kommen, denn das Phosphat schmeckt nicht gut. Größere Gaben von Phosphat können zu Bauchschmerzen und Durchfall führen. Deshalb ist es wichtig, die tägliche Phosphatmenge auf möglichst viele kleine Portionen zu verteilen.

Rekombinantes humanes Wachstumshormon (rhGH) wurde in zahlreichen klinischen Studien zur Behandlung des Kleinwuchses bei Kindern mit Phosphatdiabetes (XLH) eingesetzt. In den Studien zeigte sich eine Zunahme der alterskorrigierten Körperhöhe gegenüber unbehandelten Patienten (d.h. keine rhGH Therapie aber Behandlung mit Calcitriol und Phosphat) um ca. 1,0 SDS über einen Zeitraum von 1 bis 3 Jahren, wobei präpubertäre Patienten wesentlich besser auf die rhGH Therapie im Vergleich zu pubertären Patienten ansprachen.

In einer kürzlich erschienen Arbeit wurde das Wachstum in einer kleinen Gruppe von rhGH behandelten stark kleinwüchsigen Kindern mit Phosphatdiabetes mit einer unbehandelten Kontrollgruppe verglichen. Hierbei zeigte sich eine bessere Endgröße unter rhGH Therapie (-2,4 SDS im Vergleich zu -3,3 SDS). Allerdings war der Unterschied wohl zum Teil aufgrund der kleinen Stichprobe nicht signifikant (p=0,082). Zusammenfassend kann man daher sagen, dass eine generelle Behandlung mit rhGH bei kleinwüchsigen Patienten mit Phosphatdiabetes (XLH) derzeit nicht empfohlen werden kann. rhGH ist zur Behandlung von Kindern mit Phosphatdiabetes nicht zugelassen.

Mögliche neue Therapie
Vor circa 10 Jahren ist es einer japanischen Arbeitsgruppe gelungen, einen Antikörper gegen das vermehrt durch den Gendefekt gebildete FGF23 zu entwickeln. Seitdem hat es klinische Studien gegeben, die die Wirksamkeit dieses Antikörpers zunächst bei betroffenen Erwachsenen, später dann auch bei kindlichen Patienten mit XLH („Phosphatdiabetes“), gezeigt haben. In Deutschland ist Burosumab seit April 2018 für die Behandlung von Kindern ab einem Jahr und jungen Erwachsenen im Wachstum verschreibungspflichtig zugelassen. Die Therapie sieht die subkutane Injektion des Antikörpers ca. alle 2 Wochen durch eine medizinische Fachkraft vor. Diese Therapie kann anstatt der konservativen Therapie mit Phosphat und aktivem Vitamin D erfolgen.
Die Frage welche Patienten von dieser neuen Therapie besonders profitieren und welche weiter mit der symptomatischen Therapie (Phosphat und aktives Vitamin D) behandelt werden sollten, gilt es zu klären.

Kontrolle der medikamentösen Einstellung

Nach Beginn der medikamentösen Therapie ist zunächst alle 4 bis 6 Wochen, später dann alle 3 Monate, eine Vorstellung des Kindes bzw. Jugendlichen bei einem Spezialisten sinnvoll. Bei diesen Kontrollvorstellungen erfolgen dann Untersuchungen des Urins sowie des Blutes. Der Spezialist wird in Abhängigkeit von den Laborwerten möglicherweise eine Korrektur der bisherigen Medikation durchführen.

Empfohlene zusätzliche Untersuchungen

Nieren

Durch die medikamentöse Therapie kann es vereinzelt zu Kalkablagerungen in der Niere kommen (Nephrocalcinose). Es sollte deshalb etwa alle ein bis zwei Jahre eine Untersuchung der Nieren mittels Ultraschalluntersuchung erfolgen.

Skelettsystem

Bei Patienten mit Phosphatdiabetes (XLH) sind zumeist die Ober- und/oder Unterschenkel oft in starker X- oder O-Beinstellung gebogen. Dadurch kommt es zu einem auffälligen Gangbild. Je früher die Patienten diagnostiziert und eine Behandlung begonnen wird, umso größer ist die Möglichkeit, dass sich diese Beinfehlstellung wieder unter alleiniger Medikation korrigiert. Sollte sich dies aber nach konsequent durchgeführter medikamentöser Therapie nach 3 bis 4 Jahren nicht deutlich einstellen, so ist meist eine Wachstumslenkung mittels sogenannter Eight-Plates erforderlich. Bei älteren Kindern / Jugendlichen kann auch ein größerer chirurgischer Eingriff („Umstellungsosteotomie“) erforderlich sein. Der Erfolg dieser chirurgischen Therapien hängt aber weitestgehend auch von der konsequenten Einnahme von Phosphat und aktivem Vitamin D ab.

Wachstum

Kinder mit einem Phosphatdiabetes sind bei Geburt in der Regel normal groß und schwer. Ab dem 2. Lebensjahr kommt es durch eine verlangsamte Wachstumsgeschwindigkeit zu einem schlechteren Körperlängenwachstum als man es bei der Größe der Eltern erwarten würde. Auch bei guter medikamentöser Einstellung und geraden Beinen sind Patienten mit einem Phosphatdiabetes (XLH) als Erwachsene meist nur grenzwertig normalwüchsig. Kinder mit großen Eltern ohne Phosphatdiabetes können hingegen als Erwachsene durchaus normalwüchsig sein.

Zähne

Patienten mit einem Phosphatdiabetes können auch eine Störung der Zahnschmelz- und Dentinentwicklung der Milchzähne, aber auch der bleibenden Zähne aufweisen. Nicht selten werden Fisteln, entzündliche Veränderungen der Zahnwurzelspitzen mit Vereiterungen (Abszesse) im Kiefer beobachtet. Um möglichen Zahnverlusten entgegenzuwirken, sind regelmäßige zahnärztliche Untersuchungen sinnvoll. In allererster Linie kommt es aber auf eine gründliche tägliche Zahnpflege an.

Gehör

Sehr selten kommt es im Verlauf zu einer Hörstörung im Innenohr. Sollten sich Hinweise auf eine Hörstörung ergeben, so ist eine Abklärung durch einen Hals-Nasen-Ohren-Arzt sinnvoll.

Kopfentwicklung

Sehr selten kommt es zu einer auffälligen Entwicklung des Schädels. Neben einer pathologischen Schädelentwicklung sollten Hinweise auf gehäufte Kopfschmerzen im Einvernehmen mit dem Kinderarzt zu einer Vorstellung beim Kinder-Neurochirurgen erfolgen.

Ausblick

Europäische Therapieempfehlungen

Im Dezember 2017 hat sich eine Gruppe von 20 Experten aus dem Bereich Kinderheilkunde, Nephrologie, Endokrinologie, Orthopädie, Zahnheilkunde und Neurochirurgie, sowie Vertretern der Phosphatdiabetes-Selbsthilfegruppen aus Deutschland und Frankreich in Berlin getroffen, um Therapieempfehlungen für diese seltene Erkrankung zu erarbeiten. Diese wird voraussichtlich Ende 2018 publiziert werden. Eine deutschsprachige Übersetzung ist vorgesehen.

Patientenregister

Um mehr über den Krankheitsverlauf und die Effektivität der Therapie des Phosphatdiabetes bei Kindern und Jugendlichen zu erfahren, haben sich die Kinderendokrinologen und Kindernephrologen aus Deutschland zusammengeschlossen um ein Patientenregister zu initiieren. Hierbei werden nach entsprechender Aufklärung und schriftlicher Einverständniserklärung der Eltern und Patienten die relevanten klinischen Daten der Patienten nach entsprechender Unkenntlichmachung der persönlichen Daten („Pseudonymisierung“) in eine Datenbank eingegeben. Im Rahmen des Registers sind auch weitere klinische Studien zur Behandlung der Erkrankung vorgesehen.

Resümee

Der Phosphatdiabetes (XLH) ist eine seltene angeborene Erkrankung, die im Wesentlichen das Skelettsystem und die Zähne der Patienten betrifft. Eine frühzeitige Diagnose und Behandlung ist notwendig, um Komplikationen, insbesondere am Skelettsystem aber auch anderen Organen, zu verhindern. Die Behandlung der Erkrankung ist alles andere als einfach und sollte daher durch ein multidisziplinäres Team in einer Spezialsprechstunde stattfinden.


Literatur

Haffner D, Waldegger S (2017). Disorders of phosphorus metabolism. In: Pediatric Kidney Disease. 1. Edition. Editors: D.-F. Geary, F. Schaefer. Springer, Heidelberg. S. 953-972

Linglart A, Biosse-Duplan M, Briot K, Chaussain C, Esterle L, Guillaume-Czitrom S, Kamenicky P, Nevoux J, Prié D, Rothenbuhler A, Wicart P, Harvengt P. Therpeutic management of hypophosphatemic rickets from infancy to adulthood. Endocr Connect. 2014 Mar 14;3(1):R13-30

Schnabel D (2014). Störungen des Kalzium-Phosphat-Stoffwechsels, in: Hoffmann GF, Lentze MJ, Spranger J, Zepp F (Ed.). Pädiatrie – Grundlagen und Praxis, 4.Auflage: 612-631, Band 1. Springer Verlag, Heidelberg

Dr. med. Dirk Schnabel, Ltd. Oberarzt
Stellv. Leiter SPZ für chronisch kranke Kinder
Leitung, Abt. Interdisziplinär
Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie
Augustenburger Platz 1, (Mittelallee 7a)
D 13353 Berlin
E-Mail: dirk.schnabel@charite.de
Prof. Dr. med. Dieter Haffner
Klinik für Pädiatrische Nieren-, Leber- und Stoffwechselerkrankungen
Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin
Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg Str.1
D 306325 Hannover
E-Mail: haffner.dieter@mh-hannover.de
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