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Phosphatdiabetes Selbsthilfe e.V.
access_timeVerfasst am 11. Februar 2016 um 7:51 von Ronja Pisarski

Bericht des Vortrags von Prof. Dr. Mohnike zum Thema “KRN23 bei XLHR”

Bericht des Vortrags von Prof. Dr. Mohnike zum Thema “KRN23 bei XLHR (X-Linked Hypophosphatemic, X-chromosomal hypophosphatämische Rachitis)” am 05.06.2015 in Lützensömmern. Zu Beginn des Vortrags erläutert Prof. Dr. Mohnike noch einmal ausführlich die Pathophysiologie der Hypophosphatämie (Phosphatdiabetes).

  1. Liegt eine Störung der Rückresorption des Phosphats (innerhalb der Funktionseinheiten der Niere) vor.
    Heißt: Phosphat wird normalerweise im ersten Schritt in der Niere aus dem Blut ausgeschieden, im zweiten
    Schritt jedoch zu großen Teilen zurück geschleust, da der Körper es benötigt.
    Beim Phosphatdiabetes funktioniert das “Zurückschleusen” nicht einwandfrei und der Körper scheidet
    dementsprechend vermehrt Phosphat über den Urin aus.
  2. Liegt eine verminderte Calcitriol-Synthese (innerhalb der Niere) vor.
    Heißt: Das was wir als “Vitamin D” kennen und über die Nahrung zu uns nehmen, kann der Körper in dieser Form nicht verwenden. Es muss, unter anderem innerhalb der Niere, noch zu Calcitriol synthetisiert, sprich umgewandelt, werden – in eine aktive Form, die der Körper nutzen kann.
    Innerhalb der Niere aktiviert “1-a-Hydroxylase” die inaktive Vitamin-D Form. Die 1-a-Hydroxylase wird beim Phosphatdiabetes zu wenig gebildet.
    Die “Umwandlung” des Vitamin Ds in die aktive Form ist beim Phosphatdiabetiker also nicht ausreichend, da zu wenig 1-a-Hydroxylase vorhanden ist. Es kommt zur Knochenweichheit – sowohl im Kindesalter (Rachitis) als auch bei Erwachsenen (Osteomalazie), mit den entsprechenden Symptomen (insbesondere Achsfehlstellung der Beine).
  3. Liegt ein primärer Osteoblastendefekt vor.
    Heißt: Die Osteoblasten sind im Körper dafür zuständig (mittels Calcium und Phosphat) eine feste Knochenstruktur zu bauen. Beim Phosphatdiabetes sind die Osteoblasten in so fern in ihrer Funktion gestört, dass selbst unter der Phosphat- und Cacitriol-Therapie kein ausreichend fester Knochen “gebaut” werden kann.
  4. Liegt ein primärer Odontoblastendefekt vor.
    Heißt: Die Odontoblasten haben im Prinzip eine ähnliche Aufgabe wie die Osteoblasten, nur sind diese für den Zahnaufbau zuständig. Beim Phosphatdiabetes ist die Mineralisation des Dentins, das heißt die Kalzium-Phosphateinlagerung in die Zahnstruktur, unvollständig. In Gewebeuntersuchungen konnte gezeigt
    werden, dass größere Abschnitte im Dentin (“Zahnbein”) weniger verkalkt sind als bei Gesunden. Ebenso ist auch die Stabilität der Zahnwurzel beim Phosphatdiabetes (Hypophosphatämie) gestört. Auch unter medikamentöser Therapie (primär in diesem Zusammenhang bedeutet, dass die Odonto- bzw. Osteoblasten selber
    beeinträchtigt sind und das Problem nicht ursächlich am z.B. Phosphatmangel liegt). Ursache für diese Veränderungen beim Phosphatdiabetes ist eine Mutation im PHEX-Gen (phosphatregulierendes Hormon), die wiederum mit einer hohen Konzentration des Wachstumsfaktors GF23 im Blut einhergeht. Dies führt zu einer erniedrigten Phosphatresorption (siehe Punkt 1) und einer zu geringen renalen 1-a-Hydroxylase-Konzentration (siehe Punkt 2).

Hypophosphatämie: Symptome entstehen

Die heutige “Standardtherapie” besteht aus der Gabe von Calcitriol (siehe Punkt 2) und Phosphat (siehe Punkt 1) in einer genau angepassten Dosis.
Dies führt zwar in den meisten Fällen zu einer weitgehenden Beschwerdeminderung und unter der passenden Dosierung kommt es auch nicht zu einer Nephrokalzinose (Nebenwirkung einer zu hohen Phosphatdosis/Hypophosphatämie), ist aber nur eine symptomatische Behandlung und keine kausale, sprich ursächliche.
Außerdem kommt es trotz Therapie zu einer Hypomineralisierung des periostalen Knochensaums und der Zahnhartsubstanzen (siehe Punkt 3 und 4).

Nach der Einleitung zur Krankheitsentstehung beginnt Prof. Dr. Mohnike zu erklären, dass zur Zeit ein neues Medikament zur Behandlung von x-chromosomal-vererbtem Phosphatdiabetes in einer internationalen Studie untersucht wird. Dabei handelt es sich um den Antikörper zu FGF23, KRN23, genannt.

KRN23 ist also ein Antikörper zum FGF23. FGF23 liegt durch die Mutation im PHEX-Gen erhöht im Blut vor und führt zu den 4 Punkten, die am Anfang beschrieben wurden.
KRN23 bindet an FGF23 und blockiert somit seine Aktivität. Dies führt im Prinzip dazu, dass das zu viel vorhandenes FGF23 im Blut nicht mehr aktiv werden kann und somit die entsprechenden Symptome theoretisch nicht auftreten können.
In den vorklinischen Studien an Mäusen zeigte sich bereits, dass alle 4 Defekte (siehe Punkt 1-4), zumindest bei den Mäusen, unter der längerfristigen KRN23-Gabe rückläufig sind.
Auch sind bereits erste humane Studien zur Gabe von KRN23 geführt worden.

  1. Bekamen gesunde Menschen dieses Medikament. Es konnten keine schwerwiegenden Nebenwirkungen
    festgestellt werden.
  2. Wurden 38 Phosphatdiabetiker knapp 2 Monate lang mit KRN23 behandelt. In dieser Zeit haben sie keine zusätzlichen Medikamente zu sich genommen. Die Studie war eine randomisierte Doppelblindstudie. Dies bedeutet, dass die Patienten mittels standardisiertem Auswahlverfahren in 2 Gruppen aufgeteilt wurden. Die eine Gruppe bekam KRN23 zugeführt, die andere nicht. Weder die behandelnden Ärzte, noch die Patienten wussten, welche der 38 Patienten KRN23 zugeführt bekommen haben. Bei dieser Studie wurde der Effekt untersucht, der bei der einmaligen Gabe von KRN23 innerhalb von 30-50 Tagen entsteht.
    Die Ergebnisse zeigen, dass die Phosphatrückresorption (siehe Punkt 1) und die Konzentration im Blut von aktivem Vitamin D (siehe Punkt 2) bei der Gruppe der Patienten die KRN23 erhielten deutlich besser ist, als bei der Gruppe der Patienten die ein Placebo-Medikament erhielten. Zusätzlich wurden innerhalb der Studie keine Nebenwirkungen festgestellt, die zur Zeit gegen die Verwendung von KRN23 sprechen.
    Abschließend erklärt Prof. Dr. Mohnike, dass es noch einen langen Weg zu gehen gibt, bevor KRN23 auf
    dem Markt zugelassen wird.

Es sind noch viele Fragen offen, zum Beispiel, was bei einer langfristigen Gabe von KRN23 geschieht. Gibt es einen Gewöhnungseffekt, wodurch die Dosis stetig gesteigert werden müsste, damit KRN23 wirksam bleibt? Oder gibt es Langzeitnebenwirkungen?

Bisher sind die offensichtlich positiven Aspekte der Medikation mit KRN23, dass es viel seltener gegeben werden muss, als die aktuellen Medikamente. Außerdem sieht es zur Zeit so aus, dass zusätzlich kein Phosphat substituiert werden muss, welches unter Umständen zu einer Nephrokalzinose führen kann.
Wir sind gespannt, wie sich die Studien und das Medikament in Zukunft weiter entwickeln.